Forholdet mellem Cleopatra VII og Julius Cæsar begyndte i 48 fvt., da Cæsar ankom til Alexandria under den romerske borgerkrig. Kort forinden havde han fået besked om mordet på Pompejus, der var blevet dræbt ved sin ankomst til Egypten.

Cleopatra var på dette tidspunkt blevet fordrevet til Syrien af sin bror Ptolemæus XIII og hans rådgivere. Ifølge de antikke kilder lykkedes det Cleopatra at få adgang til Cæsar i Alexandria, hvor hun fremlagde sin sag og søgte hans støtte i konflikten med sin bror. Historien om, at hun blev smuglet ind til Cæsar indsvøbt i et tæppe eller en sæk, stammer især fra Plutarch, der skrev mere end hundrede år senere.

Den alexandrinske krig (48–47 fvt.) opstod som følge af magtkampen mellem Cleopatra og hendes bror. Da Cæsar støttede Cleopatra, førte det til en belejring af det kongelige kvarter i Alexandria, hvor Cæsars tropper holdt stand i flere måneder. Kampene mod den egyptiske hær, ledet af generalen Achillas, koncentrerede sig især om havnen og kontrollen over byens flåde.

Efter ankomsten af romerske forstærkninger blev Ptolemæus XIII’s hær besejret i begyndelsen af 47 fvt., og kongen druknede under flugten i Nilen. Cleopatra blev derefter genindsat på tronen, formelt sammen med sin yngre bror Ptolemæus XIV.

Den alexandrinske krig sikrede Cleopatra magten i Egypten og førte samtidig til en tæt politisk alliance mellem hende og Julius Cæsar. Kort efter fødte Cleopatra en søn, Ptolemæus XV Cæsarion, der af hende blev præsenteret som Cæsars barn.

Cleopatras ophold i Rom (46–44 fvt.)
Efter sejren i den alexandrinske krig vendte Cæsar tilbage til Rom, og kort tid efter fulgte Cleopatra ham ham dertil. Hun opholdt sig i Rom fra ca. 46 til 44 fvt., ledsaget af sin søn Cæsarion og et større egyptisk følge.

Cleopatra boede i en villa, som Cæsar stillede til rådighed for hende i Trastevere, på den anden side af Tiberen. Hendes tilstedeværelse i Rom vakte stor opmærksomhed blandt romerne. For mange var hun et symbol på Egyptens rigdom og eksotiske kultur, men hun blev også mødt med mistro og politisk skepsis.

Under opholdet styrkede Cleopatra sin politiske alliance med Cæsar og søgte at sikre sin position som hersker i Egypten. Cæsar viste hende en usædvanlig ære ved at lade opstille en gylden statue af hende i templet for Venus Genetrix, den guddom som hans egen slægt hævdede at nedstamme fra.

Cleopatras ophold i Rom faldt sammen med en periode, hvor Cæsar samlede stadig større magt i republikken. Samtidig voksede modstanden mod ham blandt en gruppe senatorer, der frygtede, at han ville gøre sig selv til konge.

Den 15. marts 44 fvt., under de såkaldte Ides of March, blev Cæsar myrdet i senatet.

Efter mordet forlod Cleopatra hurtigt Rom og vendte tilbage til Alexandria. Kort tid efter døde hendes medregent Ptolemæus XIV, hvorefter Cleopatra indsatte sin søn Cæsarion som medkonge.

Cleopatra og Marcus Antonius
Efter mordet på Julius Caesar i 44 fvt. opstod der en ny magtkamp i Rom. Magten blev efter nogle år samlet i et triumvirat mellem Marcus Antonius, Octavian og Lepidus. Antonius fik ansvaret for de østlige provinser i Romerriget, hvilket bragte ham i direkte kontakt med Egypten og Cleopatra.

I 41 fvt. indkaldte Antonius Cleopatra til et møde i byen Tarsus i Lilleasien (det vestlige Tyrkiet). Han ønskede at afklare hendes rolle under borgerkrigen og sikre Egyptens støtte. Ifølge den græske historiker Plutarch ankom Cleopatra til Tarsus i en pragtfuld procession på et skib udsmykket som gudinden Afrodites fartøj.
Hun lå tilbagelænet under et gyldent baldakin, mens tjenere klædt som Eroter viftede med fjer, og røgelse fyldte luften. Scenen var tydeligt iscenesat for at imponere Antonius (Plutarch Life of Antony 25–27).

Mødet blev begyndelsen på en alliance mellem Cleopatra og Marcus Antonius.
Forholdet var både politisk og personligt,fordi Antonius havde brug for Egyptens rigdom og flåde, mens Cleopatra søgte en stærk romersk allieret til at sikre sit dynasti.

Det personlige forhold.
Forholdet mellem Cleopatra VII og Marcus Antonius begyndte efter deres møde i Tarsus i 41 fvt. Ifølge Plutarch blev Antonius hurtigt betaget af Cleopatra, og han tilbragte vinteren 41–40 fvt. ved hendes hof i Alexandria.
Deres forhold udviklede sig til både et personligt partnerskab og en politisk alliance, hvor Antonius havde brug for Egyptens rigdom og flåde, mens Cleopatra søgte en stærk romersk beskytter.
I 40 fvt. fødte Cleopatra tvillingerne Alexander Helios og Cleopatra Selene II. Senere, omkring 36 fvt., fik de endnu en søn, Ptolemæus Philadelphos.
Selvom Antonius i Rom var gift med Octavia Minor, fortsatte hans forhold til Cleopatra.
I Alexandria blev de ofte fremstillet som et kongeligt par, undertiden identificeret med guderne Dionysos og Isis, hvilket styrkede Cleopatras dynasti men samtidig blev brugt som propaganda mod Antonius af Octavian.

Donationerne i Alexandria.
I 34 fvt. gennemførte Marcus Antonius en stor ceremoni i Alexandria, der senere er blevet kendt som “Donationerne i Alexandria”.
Ved denne begivenhed blev Cleopatra VII officielt udnævnt til Dronning over konger, mens hendes søn Ptolemaios XV Caesarion blev erklæret som Konge over konger.
Under ceremonien fordelte Antonius også store områder i de østlige romerske territorier til Cleopatra og hendes børn. Alexander Helios fik symbolsk herredømme over Armenien og Parthien, Cleopatra Selene II fik Cyrenaika og Libyen, og Ptolemæus Philadelphos blev tildelt Syrien og Kilikien.
Ceremonien var både en politisk demonstration og en dynastisk iscenesættelse.
Antonius ønskede at styrke sin position i øst og knytte de ptolemæiske herskere tættere til sit eget magtområde.
I Rom blev begivenheden imidlertid opfattet som en provokation.
Octavian brugte den aktivt i sin propaganda og fremstillede Antonius som en romersk leder, der havde overgivet magt til en udenlandsk dronning.
Donationerne i Alexandria blev derfor et vigtigt skridt på vejen mod den endelige konflikt mellem Octavian og Antonius, som nogle år senere kulminerede i Slaget ved Actium.

Slaget ved Actium og afslutningen på den ptolemæiske tid.
Det afgørende opgør mellem Marcus Antonius og Octavian fandt sted i Slaget ved Actium den 2. september 31 fvt. ud for kysten ved Actium i det vestlige Grækenland.
Antonius’ flåde kæmpede sammen med styrker fra Cleopatra VII, mens Octavians flåde blev ledet af hans admiral Marcus Vipsanius Agrippa.
Under slaget lykkedes det Octavians flåde gradvist at få overtaget, og Cleopatra brød ud af slaglinjen med en del af sine skibe og sejlede mod Egypten.
Antonius fulgte efter hende, og resten af hans flåde blev efterladt og til sidst besejret.

Nederlaget ved Actium betød, at Octavian fik kontrollen over den romerske verden.
Året efter rykkede hans tropper mod Alexandria, hvor Antonius og Cleopatra gjorde deres sidste forsøg på modstand.
I 30 fvt. begik Antonius selvmord, og kort tid efter døde også Cleopatra. Plutarch (Life of Antony 85–86.) fortæller, at Cleopatra lod en kurv med figner bringe ind til sig. I kurven skulle der have været skjult en giftig slange, ofte identificeret som en egyptisk kobra (aspis). Sammen med sine to tjenestekvinder Iras og Charmion lukkede hun sig inde i sit mausoleum. Da Octavians mænd senere brød døren op, fandt de Cleopatra allerede død eller døende, mens Iras lå livløs ved hendes fødder. Charmion, der endnu levede et øjeblik, rettede på dronningens diadem og sagde ifølge Plutarch, at det var “passende for en dronning af så stor en slægt”.

Hendes søn Ptolemaios XV Caesarion, som hun havde gjort til medkonge, blev kort efter fanget og henrettet på Octavians ordre.

Cleopatras tre børn med Antonius blev derimod taget til fange og ført til Rom. Alexander Helios, Cleopatra Selene II og Ptolemæus Philadelphos deltog i Octavians triumftog i Rom. Efterfølgende blev de opdraget af Octavia Minor, Antonius’ tidligere hustru. Senere blev Cleopatra Selene II gift med Juba II og blev dronning i Mauretanien, hvor hun videreførte dele af den ptolemæiske kultur. Om hendes to brødres senere liv ved man langt mindre, og de forsvinder tidligt ud af kilderne.

Med Cleopatra VII’s død ophørte det Ptolemæiske dynasti, som havde regeret Egypten siden 323 fvt. efter Alexander den Store. Octavian gjorde derefter Egypten til en romersk provins, og landet blev styret af en romersk præfekt.

Dermed sluttede den dynastiske tid i Egypten, og landet blev en central del af det romerske imperium.

Cleopatras eftermæle.
Efter hendes død blev Cleopatra hurtigt en del af den romerske propaganda. Octavian, der senere blev kejser Augustus, fremstillede hende som en farlig østlig dronning, der havde forført romerske ledere og truet den romerske stat.
Denne fremstilling kom til at præge den romerske historieskrivning i lang tid. Samtidig blev Cleopatra i Egypten husket som den sidste hersker i den ptolemæiske kongerække og som en dronning, der forsøgte at bevare landets selvstændighed i en tid, hvor Rom overtog kontrollen over Middelhavsområdet. I senere europæisk litteratur og kunst blev hun ofte fremstillet som både en tragisk heltinde og et symbol på magt, skønhed og politisk intelligens.