Darius III, som i de græske kilder også kaldes Darius Codomannus, blev konge af det persiske Achaemenide-rige efter mordet på Arses (Artaxerxes IV) i 336 fvt. Han blev oprindeligt sat på tronen af den magtfulde hofmand Bagoas, men kort efter sin tronbestigelse fik Darius fjernet ham og overtog selv kontrollen over regeringen (Diodorus XVII.5).

På dette tidspunkt var det persiske rige stadig et af verdens største imperier, men det var svækket af interne magtkampe og oprør i flere provinser. Samtidig voksede truslen fra Makedonien, hvor Alexander den Store havde overtaget sin far Filip II’s planer om et felttog mod Persien.

I 334 fvt. begyndte Alexanders invasion af det persiske rige. Darius III mødte ham i Slaget ved Issos i 333 fvt., hvor den persiske hær blev besejret, og kongen måtte flygte fra slagmarken (Diodorus XVII.33–35).

Efter nederlaget rykkede Alexander gennem Fønikien og Syrien og fortsatte mod Egypten. I 332 fvt. rykkede Alexander ind i Egypten, hvor den persiske satrap overgav landet uden større modstand. Alexander blev herefter anerkendt som farao, og dermed ophørte den anden persiske periode (31. dynasti) i Egypten (Lloyd 2000, s.371).

Darius III forsøgte senere at samle en ny hær og mødte Alexander igen i Slaget ved Gaugamela i 331 fvt., hvor den persiske hær endnu en gang blev besejret. Darius flygtede mod øst, men blev i 330 fvt. dræbt af nogle af sine egne satraper under flugten (Diodorus XVII.73).

Med hans død ophørte det persiske Achaemenide-rige, og Alexanders erobringer ændrede magtbalancen i hele Mellemøsten.

Arkæologiske spor.
Der er ingen kendte tempelbyggerier eller restaureringer, som med sikkerhed kan tilskrives Darius III i Egypten. Der er heller ikke fundet hieroglyfiske kartoucher eller andre egyptiske inskriptioner med hans navn. Dette skyldes sandsynligvis hans korte regeringstid og den politiske situation i det persiske rige i slutningen af 300-tallet fvt., hvor imperiet var præget af interne konflikter og ydre trusler. I modsætning til tidligere persiske konger, især Darius I, som lod sig fremstille i traditionel faraonisk stil i flere templer, synes Darius III derfor ikke at have efterladt monumentale spor i Egypten (Lloyd 2000, s.371; von Beckerath 1999).